Оксапин таб. п/об. 300 мг №30

ОКСАПИН^® (OXAPIN^®)

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Фармакологическая активность препарата Оксапин обусловлена, в первую очередь, действием его метаболита — моногидроксипроизводного (МГП). Механизм действия окскарбазепина и его МГП связан в основном с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации перевозбужденных мембран нейронов, ингибированию возникновения серийных нейрональных разрядов и снижению синаптического проведения импульсов.
Реализации противосудорожного действия препарата способствует повышение проводимости ионов калия и модуляция потенциалзависимых кальциевых каналов. Не отмечено значительного взаимодействия с нейромедиаторами мозга или связывания с рецепторами. Окскарбазепин и МГП оказывают выраженное противосудорожное действие. Эффективность препарата Оксапин при парциальных (фокальных) эпилептических приступах (простых, сложных; парциальных приступах со вторичной генерализацией или без нее) и при генерализованных тонико-клонических приступах продемонстрирована как при монотерапии, так и при его применении в составе комбинированной терапии.
Фармакокинетика. Всасывание. После приема внутрь окскарбазепин полностью всасывается и в значительной степени метаболизируется с образованием фармакологически активного метаболита 10-МГП.
После однократного применения препарата Оксапин в форме таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 600 мг у здоровых добровольцев натощак C_maxМГП в плазме крови составляет 34 мкмоль/л, Т_max ≈ 4,5 ч. В фармакокинетических исследованиях показано, что в плазме крови определяется 2% окскарбазепина и 70% — МГП; остальная часть приходится на вторичные метаболиты, которые быстро выводятся из плазмы крови.
Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания.
Распределение. Кажущийся объем распределения (V_d) МГП составляет 49 л.
Примерно 40% МГП связывается с белками плазмы крови, в основном альбумином. В терапевтическом диапазоне степень связывания не зависит от концентрации препарата в плазме крови. Окскарбазепин и МГП не связываются с ?₁-кислым гликопротеином. Равновесная концентрация МГП в плазме крови достигается на 2–3-й день при приеме препарата Оксапин 2 раза в сутки. В равновесном состоянии фармакокинетические параметры МГП линейные и дозозависимые в диапазоне суточных доз 300–2400 мг.
Метаболизм. Окскарбазепин быстро метаболизируется цитозольными ферментами печени до фармакологически активного метаболита МГП, который подвергается дальнейшей глюкуронизации. Минимальное количество препарата (примерно 4% дозы) гидроксилируется с образованием неактивного метаболита — 10-,11-гидроксипроизводного.
Выведение. Окскарбазепин выделяется в виде метаболитов преимущественно почками (95%), менее 1% выводится в неизмененном виде. Примерно 80% выводимых метаболитов составляет МГП, из них 49% — глюкурониды и 27% — неизмененный МГП. 10-,11-Гидроксипроизводное выводится в неизмененном виде (около 3%), конъюгаты окскарбазепина составляют 13%. Примерно 4% дозы выводится с калом. Окскарбазепин быстро выводится из плазмы крови, предполагаемый Т_½ составляет 1,3–2,3 ч. Предполагаемый Т_½ МГП составляет в среднем 9,3±1,8 ч. У пациентов, принимавших препарат 2 раза в сутки, устойчивые плазменные концентрации МГП достигнуты в течение 2–3 сут. Фармакокинетика МГП является линейно пропорциональной дозе в диапазоне 300–2400 мг/сут.
Фармакокинетика в особых клинических случаях. Пациенты с нарушенной функцией печени. Фармакокинетические параметры окскарбазепина после однократного приема внутрь 900 мг препарата оценивали у добровольцев с нарушенной функцией печени. Нарушение функции печени слабой и умеренной степени не влияли на фармакокинетику окскарбазепина и МГП. Фармакокинетику при тяжелых нарушениях функций печени не изучали.
Пациенты с нарушенной функцией почек. Существует линейная зависимость почечного клиренса МГП от клиренса креатинина. При клиренсе креатинина <30 мл/мин после однократного приема 300 мг окскарбазепина Т_½ МГП увеличивается до 19 ч, а AUC увеличивается в 2 раза.
Дети. Клиренс МГП, корригированный по массе тела, снижается у детей с увеличением возраста и массы тела, приближаясь к клиренсу взрослых. Клиренс, корригированный по массе тела у детей в возрасте от 6 до 12 лет, в среднем на 40% выше, чем у взрослых. Предполагаемая AUC МГП у детей этой возрастной группы составляет ? от таковой у взрослых при применении в одинаковых дозах (при коррекции по массе тела). Предполагается, что у детей в возрасте от 13 лет за счет увеличения массы тела клиренс МГП, корригированный по массе тела, соответствует клиренсу МГП у взрослых.
Пациенты пожилого возраста. После приема препарата однократно (в дозе 300 мг) и повторно (в дозе 600 мг/сут) у добровольцев в возрасте 60–82 лет С_maxв плазме крови и значение AUC для МГП были на 30–60% выше по сравнению с молодыми добровольцами (18–32 года), что связано с возрастным снижением клиренса креатинина.
Не отмечено никакого различия в фармакокинетических параметрах в зависимости от пола в детском, взрослом или пожилом возрасте.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение парциальных приступов с или без вторичной генерализации тонико-клонических судорог в качестве монотерапии или дополнительной терапии у взрослых и детей в возрасте старше 6 лет с эпилепсией.

ПРИМЕНЕНИЕ:

применяют внутрь, независимо от приема пищи. Оксапин можно назначать как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами (ПЭП). В обоих случаях курс лечения начинается с клинически эффективной дозы, разделенной на 2 приема. Доза может быть повышена в зависимости от эффекта лечения. В случае замены другого ПЭП на Оксапин в начале приема Оксапина необходимо постепенно снижать дозу заменяемого препарата. При применении препарата Оксапин в составе комбинированной терапии возможно снижение дозы сопутствующих ПЭП и/или более медленное повышение дозы Оксапина.
Приведенные ниже рекомендации касаются пациентов с нормальной функцией почек. Для этой категории пациентов нет необходимости контролировать концентрации активного вещества в плазме крови при проведении терапии препаратом Оксапин.
На таблетках есть черточки, поэтому таблетки можно ломать на 2 части для облегчения глотания.
Взрослые 
Монотерапия. Начальная доза препарата составляет 600 мг/сут (8–10 мг/кг массы тела в сутки) в 2 приема. При необходимости возможно постепенное повышение дозы. Дозу повышают не более чем на 600 мг/сут с интервалом в 1 нед до достижения желаемого терапевтического эффекта. Терапевтический эффект отмечают в диапазоне доз 600–2400 мг/сут. В стационарных условиях, при обеспечении адекватного контроля за состоянием пациента, есть опыт быстрого повышения дозы до 2400 мг/сут в течение 48 ч.
Комбинированная терапия. При назначении в составе комбинированной терапии начальная доза составляет 600 мг/сут (8–10 мг/кг массы тела в сутки) в 2 приема. При необходимости возможно постепенное повышение дозы. Дозу повышают не более чем на 600 мг/сут с интервалом в 1 нед, до достижения желаемого терапевтического эффекта. Терапевтический эффект наблюдается в диапазоне доз 600–2400 мг/сут. Большинство пациентов плохо переносили дозу 2400 мг/сут без снижения дозы других ПЭП, которые принимали одновременно, что было связано с возникновением побочных реакций со стороны ЦНС.
Не изучали применения препарата Оксапин в суточной дозе выше 2400 мг.
Дети. Применяют у детей в возрасте старше 6 лет. Рекомендуемая начальная доза для детей составляет 8–10 мг/кг массы тела в сутки в 2 приема как при монотерапии, так и при применении Оксапина в составе комбинированной терапии. При необходимости для достижения желаемого терапевтического эффекта возможно постепенное повышение дозы: с интервалом примерно в 1 нед дозу повышают максимум на 10 мг/кг массы тела в сутки до максимальной суточной дозы из расчета 46 мг/кг массы тела в сутки. При применении препарата в составе комбинированной терапии в педиатрической практике у детей в возрасте старше 6 лет средняя доза препарата составляла 30 мг/кг массы тела в сутки. Данные относительно применения препарата у детей с нарушением функции почек отсутствуют.
У всех категорий пациентов при необходимости могут применять препарат в более низких дозах.
Не требуется коррекция режима дозирования у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени. Данные о применении препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют, поэтому не рекомендуется назначать Оксапин этой категории больных.
Для пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) рекомендуемая начальная доза составляет 300 мг/сут с медленным ее повышением (с интервалом не менее 1 нед) до достижения желаемого терапевтического эффекта.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к окскарбазепину, карбамазепину или любому другому компоненту препарата.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

чаще сообщалось о следующих побочных эффектах: сонливость, головная боль, головокружение, диплопия, тошнота, рвота, утомляемость (более чем у 10% пациентов).
Приведенные ниже побочные реакции классифицированы в следующие группы согласно частоте возникновения: очень часто (>10%), часто (1–10%), нечасто (0,1–1%), редко (0,01–0,1%), очень редко (<0,01%), включая отдельные сообщения.
Со стороны системы кроветворения: редко — лейкопения; очень редко — угнетение костномозгового кроветворения, агранулоцитоз, апластическая анемия, нейтропения, панцитопения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: очень редко — реакции повышенной чувствительности, которые сопровождаются лихорадкой и высыпанием (в том числе полиорганные нарушения). При развитии реакций повышенной чувствительности возможно поражение кровеносной и лимфатической систем (эозинофилия, тромбоцитопения, лимфаденопатия, спленомегалия), мышц и суставов (миалгия, отеки в области суставов, артралгия), нервной системы (энцефалопатия), почек (протеинурия, интерстициальный нефрит, почечная недостаточность), легких (одышка, отек легких, бронхоспазм, интерстициальное воспаление), отклонение от нормы показателей функции печени, ангионевротический отек; отдельные сообщения — анафилактические реакции.
Со стороны обмена веществ: часто — гипонатриемия; очень редко — клинически значимая гипонатриемия (концентрация натрия <125 ммоль/л), что приводит к развитию таких явлений и симптомов, как судорожные приступы, спутанность сознания, снижение уровня сознания, энцефалопатия, нарушение зрения (в том числе затуманивание зрения), тошнота , рвота (такая гипонатриемия возникает, как правило, в течение первых 3 мес терапии препаратом, у некоторых пациентов — более чем через 1 год после начала лечения препаратом Оксапин), также возможно развитие дефицита фолиевой кислоты; отдельные сообщения — гипотиреоидизм.
Со стороны ЦНС: очень часто — сонливость, головная боль, головокружение; часто — спутанность сознания, депрессия, апатия, ажитация, эмоциональная лабильность, атаксия, тремор, нистагм, нарушение внимания, амнезия.
Со стороны органов чувств: очень часто — диплопия; часто — нарушение зрения, затуманивание зрения, вертиго.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко — аритмии, AV-блокада; отдельные сообщения — АГ.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота; часто — диарея, запор, боль в животе; очень редко — повышение активности ферментов печени, ЩФ; очень редко — панкреатит и/или повышение уровня липазы и/или амилазы, гепатит.
Со стороны кожи: часто — сыпь, алопеция, акне; редко — крапивница; очень редко — ангионевротический отек, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), мультиформная эритема.
Прочие: очень часто — ощущение усталости; часто — астения; очень редко — системная красная волчанка.
Лабораторные показатели: повышение уровня печеночных ферментов, ЩФ; отдельные сообщения — снижение уровня тироксина Т4 (клиническое значение неизвестно).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

реакции гиперчувствительности могут возникать у пациентов без гиперчувствительности к карбамазепину в анамнезе. При развитии реакции повышенной чувствительности возможно поражение кровеносной и лимфатической систем (эозинофилия, тромбоцитопения, лимфаденопатия, спленомегалия), мышц и суставов (миалгия, отеки в области суставов, артралгия), нервной системы (энцефалопатия), почек (протеинурия, интерстициальный нефрит, почечная недостаточность), легких (одышка, отек легких, бронхоспазм, интерстициальное воспаление), отклонение от нормы показателей функции печени, ангионевротический отек, анафилактические реакции. При развитии реакции повышенной чувствительности необходимо прекратить применение препарата Оксапин и провести соответствующую терапию.
При применении препарата (у 2,7% пациентов) отмечали гипонатриемию (концентрация натрия в плазме крови <125 ммоль/л), которая обычно не сопровождалась клиническими проявлениями и не требовала коррекции терапии. Концентрация натрия нормализовалась при отмене (снижении дозы) препарата Оксапин или консервативном лечении (ограничение потребления жидкости). У пациентов, которые уже имеют нарушения функции почек и низкую концентрацию натрия в плазме крови, или у пациентов, которые получают сопутствующее лечение препаратами, способствующими выведению натрия из организма (диуретики, препараты, влияющие на секрецию антидиуретического гормона), до начала терапии Оксапином следует определить концентрацию натрия в плазме крови. Необходимо контролировать концентрацию натрия в плазме крови через 2 нед после начала терапии и в дальнейшем ежемесячно в течение 3 мес или по мере необходимости. С особым вниманием к данным факторам риска следует относиться пациентам пожилого возраста. При необходимости назначения диуретиков и других препаратов, снижающих концентрацию натрия в плазме крови, пациентам, которые получают терапию препаратом Оксапин, следует придерживаться тех же рекомендаций. При развитии клинических симптомов, которые позволяют заподозрить гипонатриемиею, следует определять концентрацию натрия в плазме крови. Для остальных пациентов измерение концентрации натрия в плазме крови может осуществляться во время проведения периодических анализов крови.
Необходим контроль массы тела у всех пациентов с сердечной недостаточностью для своевременного определения задержки жидкости. В случае задержки жидкости или при прогрессировании симптомов сердечной недостаточности следует установить концентрацию натрия в плазме крови. В случае возникновения гипонатриемии рекомендуется ограничить количество потребляемой жидкости. Поскольку при применении окскарбазепина в очень редких случаях возможно нарушение сердечной проводимости, необходимо тщательное наблюдение пациентов с предшествующими нарушениями проводимости (AV-блокада, аритмия), которые получают Оксапин.
При лечении препаратом Оксапин у пациентов очень редко отмечали развитие агранулоцитоза, апластической анемии и панцитопении. При возникновении симптомов выраженного угнетения костномозгового кроветворения необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата.
Имеются сообщения об очень редких случаях развития гепатита, которые в основном разрешались успешно. При подозрении на гепатит необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата.
Женщины детородного возраста, принимающие пероральные контрацептивы, должны быть предупреждены о том, что одновременное применение Оксапина может привести к снижению эффективности гормональных контрацептивов. Данной категории пациенток, получающих Оксапин, рекомендовано применение негормональных средств контрацепции.
Применение ПЭП вызывает повышение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Поэтому пациентов следует проверить на наличие признаков суицидальных мыслей и поведения и назначить соответствующее лечение.
Одновременное применение Оксапина и употребление алкоголя усиливает седативный эффект препарата.
Как и любые другие ПЭП, Оксапин следует отменять постепенно из-за риска возникновения судорожных припадков.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Учитывая возможность возникновения головокружения, сонливости или других нарушений со стороны ЦНС при применении препарата Оксапин рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.
Применение в период беременности и кормления грудью. Клинических данных о влиянии окскарбазепина во время беременности недостаточно, чтобы оценить его тератогенный потенциал. Окскарбазепин и МГП проникают через плацентарный барьер. При применении препарата в токсических дозах отмечали повышение эмбриональной смертности, задержку и нарушение развития и роста плода.
Если пациентка планирует забеременеть или забеременела во время применения препарата, а также при возникновении вопроса о назначении Оксапина во время беременности необходимо тщательно сопоставить ожидаемое преимущество терапии и возможный риск для плода. Во время беременности следует применять препарат в минимальных эффективных дозах. Пациентка должна быть предупреждена о возможных нарушениях развития плода.
Во время беременности не следует прерывать эффективное противоэпилептическое лечение, поскольку прогрессирование заболевания может оказать негативное влияние на мать и плод.
Известно, что во время беременности развивается дефицит фолиевой кислоты. Противоэпилептические средства могут усиливать этот дефицит, который является одной из возможных причин нарушений развития плода, поэтому рекомендуется дополнительный прием фолиевой кислоты.
Применение ПЭП во время беременности может привести к повышению риска кровотечений у новорожденных. Как предостережение рекомендуется назначение витамина К в последние несколько недель беременности, а также новорожденным, матери которых получали Оксапин.
Окскарбазепин и МГП выделяются в грудное молоко. Поэтому при необходимости применения препарата Оксапин в период лактации следует прекратить кормление грудью.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 6 лет не изучены в достаточной степени, поэтому его не следует назначать детям данной возрастной категории.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

ингибиторы микросомальных ферментов. Окскарбазепин и его фармакокинетически активный метаболит МГП являются ингибиторами цитохрома 2С19. Таким образом, одновременное назначение в высоких дозах Оксапина и препаратов, которые метаболизируются 2С19 (фенобарбитал, фенитоин), может привести к взаимодействию. Для некоторых пациентов может быть необходимо снижение дозы препаратов — субстратов 2С19. Продемонстрировано, что окскарбазепин и МГП слабо или совсем не взаимодействуют со следующими микросомальными изоферментами: CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2D9, CYP 2E1, CYP 4A4 и CYP 4C11.
Индукторы микросомальных ферментов. Будучи индукторами CYP 3A4 и CYP 3A5, окскарбазепин и МГП снижают плазменные концентрации препаратов, которые метаболизируются данными ферментами: иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус), дигидропиридиновые антагонисты кальция, пероральные контрацептивы и ПЭП (например карбамазепин). Новый уровень индукции достигается в течение 2–3 нед после начала терапии препаратом или изменения дозы.
Вальпроевая кислота и ламотриджин. In vitro МГП является слабым индуктором УДФ-глюкуронилтрансферазы. С учетом даже слабой индукционной способности окскарбазепина и МГП может быть необходимо повышение доз сопутствующих препаратов, которые метаболизируются системой CYP 3A4 или УДФ-глюкуронилтрансферазы. В случае отмены препарата Оксапин может быть необходимо снижение доз этих препаратов и окончательная коррекция дозы в течение 2–3 нед (возможно снижение индукции).
ПЭП 
Возможные взаимодействия препарата Оксапин и других ПЭП

ПЭП	Возможные взаимодействия препарата Оксапин и других ПЭП	Влияние ПЭП на концентрацию препарата Оксапин
Карбамазепин	0–22% снижение	40% снижение
Клобазам	Не изучалось	Не влияет
Фелбамат	Не изучалось	Не влияет
Фенобарбитал	14–15% повышение	30–31% снижение
Фенитоин	0–40% повышение	29–35% снижение
Вальпроевая кислота	Не влияет	0–18% снижение
Ламотриджин	Умеренное снижение*	Не влияет

^*Результаты предыдущих исследований показали, что окскарбазепин может снижать концентрацию ламотриджина, что важно при применении у детей, однако потенциал взаимодействия окскарбазепина ниже, чем с индукторами ферментов (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин).
Концентрация фенитоина в плазме крови повышается до 40% при одновременном назначении Оксапина в дозе 1200 мг/сут и выше. Поэтому при применении препарата Оксапин в дозе >1200 мг/сут может быть необходимо снижение дозы фенитоина. Повышение плазменной концентрации фенобарбитала составляет примерно 15% при одновременном назначении с препаратом Оксапин.
Одновременное назначение сильных индукторов изоферментов цитохрома P450 (то есть карбамазепина, фенитоина и фенобарбитала) приводит к снижению концентрации МГП в плазме крови (на 29–40%).
В возрасте 6–12 лет при одновременном назначении одного из ПЭП — индукторов ферментов клиренс МГП повысился на 35% по сравнению с монотерапией.
Одновременное применение Оксапина и ламотриджина сопровождалось повышенным риском возникновения побочных реакций (тошнота, сонливость, головокружение и головная боль). При одновременном применении нескольких ПЭП необходима коррекция дозы и мониторинг концентрации в плазме крови, особенно в педиатрической практике у пациентов, получающих препарат сочетанно с ламотриджином.
У препарата Оксапин не изучались явления аутоиндукции.
Гормональные контрацептивы. Отмечено взаимодействие Оксапина с этинилэстрадиолом и левоноргестрелом. Средние значения AUC для них уменьшились на 48–52 и 35–52% соответственно. Нет данных относительно других пероральных или имплантирующих контрацептивов. Одновременное назначение препарата Оксапин и гормональных контрацептивов может приводить к снижению эффективности последних.
Блокаторы кальциевых каналов. Одновременное применение с верапамилом может снижать плазменные концентрации МГП на 20% (снижение плазменных концентраций МГП клинически не значительно).
Циметидин, эритромицин, декстропропоксифен не влияют на фармакокинетические параметры МГП.
Вилоксазин незначительно влияет на концентрацию МГП в плазме крови (концентрация МГП повышается на 10% после повторного сочетанного применения).
Не отмечено никакого взаимодействия с варфарином при применении Оксапина как в однократной, так и повторных дозах.
Оксапин может усиливать седативный эффект этанола.
In vitro исследования подтвердили слабую индукторную способность окскарбазепина и МГП касательно изоферментов подсистем ферментов CYP 2B и CYP 3A4. Индукторное влияние окскарбазепина и МГП на другие изоферменты CYP неизвестно.
Ингибиторы МАО. Взаимодействие окскарбазепина с ингибиторами МАО является теоретически возможным из-за структурного взаимодействия окскарбазепина и трициклических антидепрессантов.
У пациентов, получавших трициклические антидепрессанты, клинически значимого взаимодействия с окскарбазепином не отмечено.
Литий. Одновременное применение лития и окскарбазепина может вызвать нейротоксичность.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

имеются единичные сообщения о передозировке препарата; максимальная доза, описанная в сообщениях, составляла 24 г.
Симптомы: сонливость, головокружение, тошнота, рвота, гиперкинезия, гипонатриемия, атаксия, нистагм.
Лечение: специфического антидота не существует. Проводят симптоматическое и поддерживающее лечение. В случае недавнего приема препарата (в течение последних 2 ч) рекомендуется промывание желудка и прием активированного угля для снижения абсорбции.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °С в сухом, защищенном от света месте.