Ранекса 500 таб. пролонг.д-вия 500 мг №60

Состав и форма выпуска

Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой
В одной таблетке содержится ранолазина 500 и 1000 мг 
в упаковке 60 шт.

Фармакологическое действие

Механизм действия ранолазина до сих пор в значительной степени остается неизвестным. Ранолазин может оказывать некоторое антиангинальное действие путем ингибирования позднеготока натрия в клетки миокарда. Это снижает внутриклеточное накопление натрия и,следовательно, уменьшает избыток внутриклеточных ионов кальция. Считается, чторанолазин, за счет снижения позднего тока натрия, уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Можно ожидать, что такое снижение избытка внутриклеточного кальция, будет способствовать расслаблению миокарда и, таким образом, снижать желудочковое диастолическое напряжение. Торможение позднего натриевого тока поддействием ранолазина клинически проявляется значительным укорочением интервалаQTc и положительным влиянием на диастолическое расслабление, выявленное воткрытом исследовании с участием 5 пациентов с синдромом удлиненного интервала QT (пациенты с синдромом LQT-3, имеющие мутации гена SCN5A ?KPQ). Эти эффектыпрепарата не зависят от уменьшения частоты сердечных сокращений, артериального давления или расширения сосудов.
Воздействие на гемодинамику: 
У пациентов, врамках контролируемых исследований получавших лечение ранолазином отдельно или в сочетании с другими лекарственными средствами, предназначенными для терапиистенокардии, отмечено минимальное снижение средней частоты сердечных сокращений(< 2 ударов в минуту) и среднего систолического артериального давления (<3 ммрт.ст.).
Эффекты, проявляющиеся приэлектрокардиографии: 
У пациентов, получавших лечение препаратом Ранекса®,отмечались удлинение интервала QTc, зависящее от дозы и концентрации в плазме крови(около 6 мс при приеме по 1000 мг два раза в сутки), снижение амплитуды зубца Tи, в некоторых случаях, двугорбые зубцы T. Считается, что эти влияния ранолазина на характеристики электрокардиограммы, снимаемой с поверхности тела, являются результатом торможения быстрого калиевого тока, который удлиняет желудочковый потенциал действия, а также ингибирования позднего натриевого тока, который укорачивает желудочковый потенциал действия. Популяционный анализ объединенных данных по 1308 пациентам и здоровым добровольцам показал среднее удлинение QTc относительно исходного уровня на 2,4 мс на 1000 нг/мл ранолазина в плазме крови. Скорость удлинения была выше у пациентов с клинически значимой печеночной недостаточностью.

Показания

лечение хронической стенокардии

Противопоказания

- повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ
- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин)
- печеночная недостаточность средней илитяжелой степени
- одновременное назначение сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон)
- одновременное назначение антиаритмических средств класса Ia (например, хинидин) или класса III (например, дофетилид, соталол), кроме амиодарона.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность: Адекватные данные о применении ранолазина у беременных женщин отсутствуют. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Ранекса не должен использоваться во время беременности, за исключением случаев крайней необходимости.
Лактация: Неизвестно, выделяется ли ранолазинс материнским молоком. Препарат Ранекса не следует принимать женщинам во времягрудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Врач должен дать пациенту инструкцию помедицинскому применению препарата Ранекса и карточку медицинской информации о пациентеи проинформировать его о необходимости представления карточки и списка лекарственных препаратов лечащему врачу при каждом посещении. 
Ранекса принимается внутрь не зависимо от времени приема пищи. Таблетки Ранекса следует проглатывать целиком, не размельчая, не разламывая и не разжевывая.
Не рекомендуется принимать две дозы в одинприем при пропуске приема дозы.
Взрослые: 
Рекомендованная начальная доза препаратаРанекса составляет по 500 мг два раза в сутки. Через 2-4 недели, при необходимости, дозу можно повысить до 1000 мг два раза в сутки. Максимальная рекомендованная доза составляет по1000 мг два раза в сутки.
При развитии у пациента побочных действий, связанныхс лечением (например, головокружения, тошноту или рвоту), необходимо снижение дозы препарата Ранекса до 500 мг. Если симптомы побочных действий не исчезают послеснижения дозы, необходимо отменить лечение препаратом Ранекса. 
Комбинированное лечение с ингибиторами CYP3A4: 
У пациентов, получающих лечение ингибиторами CYP3A4 средней силы действия (например,дилтиазем, флюконазол, эритромицин) рекомендуется тщательный и осторожный подбордозы препарата Ранекса и при этом максимальная доза препарата составляет по 500 мг два раза в сутки.
Одновременное назначение Ранекса с сильнодействующими ингибиторами CYP3A4 противопоказано.

Низкий вес: 
Повышенная частота возникновения побочных действий характерна для пациентов с низким весом (≤ 60 кг). Подбор дозы для пациентов, относящихся к этой группе, должен проводиться с осторожностью.
Застойная сердечная недостаточность (ЗСН): 
Подбордозы для пациентов с ЗСН средней или тяжелой степени (классы NYHA III–IV) должен проводиться с осторожностью.
Дети: 
Не рекомендуется применение препарата Ранекса® у детей и подростков до 18 лет из-за недостатка данных о безопасности и эффективности.

Побочные действия

 Побочные действия, наблюдаемые у пациентов,получающих препарат Ранекса, обычно характеризуются легкой или среднейстепенью выраженности и часто развиваются в течение первых 2 недель лечения. Данные о побочных действиях были получены в ходе клинических исследований III фазы с участием 1030 пациентов с хронической стенокардией, получавших лечение препаратом Ранекса. 
Часто (от ³ 1/100 до < 1/10):
- головокружение, головная боль
- запоры, тошнота, рвота
- астения
Иногда (от ³ 1/1000 до < 1/100):
- анорексия, снижение аппетита, дегидратация.
- тревога, бессонница, спутанность сознания и галлюцинации
- заторможенность, обморок, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение
- размытость зрения, зрительные расстройства
- головокружение, шум в ушах
- приливы, артериальная гипотензия
- одышка, кашель, носовые кровотечения
- боль в животе, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка
- зуд, гипергидроз
- боль в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов
- дизурия, гематурия, хроматурия
- усталость, периферические отеки
- повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень мочевины в крови, удлинение скорректированного интервала QT, повышение количества тромбоцитов или белых кровяных клеток, снижение веса
Редко (от ³ 1/10 000 до < 1/1000):
- дезориентация, амнезия, помутнение сознания,потеря сознания, паросмия
- снижение слуха
- похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия
- чувство сжимания в горле
- ангионевротический отек, аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, сыпь
- панкреатит, эрозивный дуоденит, оральная гипестезия
- эректильная дисфункция
- повышенный уровень ферментов печени.
Профиль побочных действий в целом сходен с профилем, полученным в исследовании MERLIN-TIMI 36. В этом долгосрочном исследовании также сообщалось о возникновении острой почечной недостаточности, при частоте менее 1%, у пациентов, получавших плацебо и ранолазин. Оценки, проведенные в отношении пациентов, которые могут быть отнесены к группе повышенного риска возникновения побочных действий при терапии прочими лекарственными средствами, предназначенными для лечения стенокардии, т. е.пациентов с диабетом, сердечными приступами классов I и II или обструктивными заболеваниями дыхательных путей, подтвердили, что эти состояния не были связаны с клинически значимым повышением частоты возникновения побочных действий.
Пожилой возраст, почечная недостаточность инизкий вес: В целом, побочные действия возникали чаще среди пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью; однако типы явлений в этих подгруппах были сходными с наблюдаемыми в общей популяции. Из наиболее часто отмечаемых явлений, следующие реакции встречались при приеме препарата Ранекса® (плацебо-контролируемые частоты) чаще у пожилых (³ 75 лет), чем у более молодых пациентов (< 75 лет): запор (8% и 5%), тошнота (6% и 3%), артериальная гипотензия (5% и 1%), рвота (4% и 1%). 
У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина ³ 30–80 мл/мин) в сравнении с пациентами с нормальной почечной функцией (клиренс креатинина > 80 мл/мин) к числу наиболее частов озникающих явлений (с указанием плацебо-скорректированных частот) относятся: запор (8% и 4%), тошнота (7% и 5%), рвота (4% и 2%).
Как правило, тип и частота побочных действий, отмечаемых у пациентов с низкой массой тела (≤ 60 кг) были сходными саналогичными теми побочными действиями, наблюдаемых у пациентов с более высокой массой тела (> 60 кг); однако плацебо-скорректированные частоты следующих частых побочных действий были выше у пациентов с низкой массой тела: тошнота (14% и 2%), рвота (6% и 1%), артериальная гипотензия (4% и 2%).
Изменение лабораторных показателей: У здоровыхлюдей и пациентов, получавших лечение препаратом Ранекса®, отмечалось небольшое, не имеющее клинической значимости, обратимое повышение уровня креатининав сыворотке. Почечная токсичность не была связана с развитием обратимого повышения уровня креатинина в сыворотке крови. Исследования почечной функции уздоровых добровольцев показали снижение клиренса креатинина при отсутствии изменений скорости клубочковой фильтрации, согласующееся с торможением почечной канальцевой секреции креатинина. 
Постмаркетинговый опыт:
В рамках постмаркетингового опыта отсутствовали сообщения о возникновении острой почечной недостаточности, в томчисле у пациентов с ранее существовавшим снижением почечной функции легкой или средней степени тяжести и/или принимавших совместно с препаратом Ранекса лекарственные средства, характеризующиеся известным взаимодействием с ранолазином

Лекарственное взаимодействие

Влияние других лекарственных средств на Ранолазин:
Ингибиторы CYP3A4 или P-gp: 
Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ранолазинав плазме крови. С повышением концентрации в плазме крови также могут усиливаться потенциальные побочные действия, зависящие от дозы (например,тошнота, головокружение). Одновременное лечение кетоконазолом 200 мг дважды всутки повышает AUC (площадь под кривой «концентрация-время») ранолазина в 3,0 –3,9 раз во время лечение ранолазином. Одновременное назначение ранолазина и сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) противопоказано. Сильнодействующим ингибитором CYP3A4 является такжегрейпфрутовый сок. 
Дилтиазем (180-360 мг один раз в сутки), ингибитор CYP3A4 средней силы действия, вызывает – в зависимости от дозы - повышение средних равновесных концентраций ранолазина в 1,5-2,4 раз. Дляпациентов, получающих лечение дилтиаземом и другими ингибиторами CYP3A4 средней силы действия (например, эритромицин, флюконазол), рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы препарата Ранекса. Необходимо снижение дозы Ранекса
Ранолазин является субстратом P-gp. ИнгибиторыP-gp (например, циклоспорин, верапамил) повышают концентрацию ранолазина вплазме крови. Верапамил (120 мг три раза в сутки) повышает равновесные концентрации ранолазина в 2,2 раза. Для пациентов, получающих лечение ингибиторами .P-gp, рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы препарата Ранекса. Необходимо снижение дозы Ранекса
Индукторы CYP3A4: 
Рифампицин (600 мг один разв сутки) снижает равновесные концентрации ранолазина приблизительно на 95%. Неследует начинать лечение препаратом Ранекса во время приема индукторов CYP3A4(например, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой)
Ингибиторы CYP2D6: 
Ранолазин частично метаболизируется CYP2D6; поэтому ингибиторы этого фермента могут повышать концентрацию ранолазина в плазме крови. Сильнодействующий ингибитор CYP2D6пароксетин, в дозе 20 мг один раз в сутки, повышает средние концентрации ранолазина в плазме крови в равновесном состоянии примерно в 1,2 раза (приприеме ранолазина по 1000 мг дважды в сутки). Коррекции дозы не требуется. При дозе 500 мг дважды в сутки совместное назначение сильнодействующего ингибитора CYP2D6 может привести к повышению AUC ранолазина приблизительно на 62%.

Влияние ранолазина на другие лекарственные средства:
Ранолазин является ингибитором P-gp (выраженность действия от средней до сильной) и слабым ингибитором CYP3A4, и может повышать концентрации субстратов P-gp или CYP3A4 в плазме крови. Может увеличиваться распределение лекарственных средств, транспортируемых P-gp.
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что ранолазин является слабым ингибитором CYP2D6. Прием препарата Ранекса по 750мг дважды в день повышает концентрацию метопролола в плазме в 1,8 раз. Поэтому при совместном назначении с препаратом Ранекса может усиливаться действие метопролола или других субстратов CYP2D6 (например, пропафенона и флекаинидаили, в меньшей степени, трициклических антидепрессантов и нейролептиков), вследствие чего может потребоваться снижение дозы этих средств.
Потенциал к ингибированию CYP2B6 неустановлен. Во время назначения совместно с субстратами CYP2B6 (например,бупропион, эфавиренц, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность.
Дигоксин: Имеются данные о повышении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1,5 раза при совместномназначении дигоксина и препарата Ранекса. Поэтому необходимо проведение мониторинга уровня дигоксина в начале и при окончании терапии с использованием препарата Ранекса.
Симвастатин: Метаболизм и клиренс симвастатинав высокой степени зависят от CYP3A4. Прием препарата Ранекса по 1000 мг дважды в день повышает концентрацию лактона симвастатина, симвастатиновой кислоты иактивность ингибитора редуктазы HMG-CoA в 1,4-1,6 раз.
Существует теоретический риск того, что при одновременном лечении ранолазином и другими препаратами, удлиняющими интервал QTc, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. К числу таких препаратов относятся определенные антигистаминные препараты (например, терфенадин, астемизол, мизоластин), противоаритмические средства (например, хинидин, дизопирамид, прокаинамид), эритромицин и трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, доксепин, амитриптилин).

Передозировка

Симптомы: В исследовании переносимости высокой дозы приприеме внутрь у пациентов со стенокардией частота возникновения головокружений, тошноты и рвоты увеличивалась в зависимости от дозы. В исследовании влияния передозировки при внутривенном введении на здоровых добровольцах кроме этих побочных действий были отмечены двоение в глазах, заторможенность и обмороки.
Лечение: В случае передозировки пациент должен тщательно наблюдаться, рекомендуется симптоматическое и поддерживающее лечение.
Поскольку около 62% ранолазина связывается сбелками плазмы крови, гемодиализ малоэффективен.